公元211年（汉建安十六年），孙权听从张纮建议，迁徙治所到秣陵，筑石头城，并将秣陵改名为建业。[4]
荆州之争
公元215年（汉建安二十年），刘备取蜀，孙权讨还荆州，刘备不从。盛怒下的孙权以吕蒙为将，连下长沙、桂阳、零陵三郡。刘备亦起兵五万赴公安，关羽将三万于益阳与鲁肃对峙，大战一触即发。然曹操于此时取得汉中，刘备面临着极大的威胁，只好与孙权议和，承认荆州的长沙、桂阳归孙权，以湘水为界。 同年，孙权征合肥，久攻不下，率军退还。在退军路上，孙权被魏将张辽击败。 公元219年（汉建安二十四年），关羽发动襄樊之战。这时的孙权看着刘备逐渐做大，旋即改变战略，将矛头指向刘备，联合曹操。孙权任命吕蒙为都督，袭取南郡公安，士仁、麋芳等投降；随后又占据江陵；派陆逊取宜都等地。潘璋部将马忠在临沮擒斩关羽等，孙权将刘备势力清除出荆州。
公元220年（汉建安二十五年），曹操封孙权为骠骑将军、假节、荆州牧，封南昌侯。 随后孙权以鄂为都城，改名武昌，设立武昌郡。 曹丕取代汉室称帝后，孙权被册封为吴王、大将军、荆州牧，并立孙登为王太子。
公元221年（魏黄初二年），刘备称帝，兴兵伐吴，孙权因汉军来犯，担心魏国乘机进攻，便主动向魏朝称臣，并任陆逊为大都督，统率朱然、潘璋、韩当、徐盛、孙桓等部共五万人开赴前线，抵御汉军，迎击刘备。 陆逊坚守不战，破坏了刘备倚恃优势速战速决的战略意图。不久后陆逊突然反攻，于夷陵发动火攻，大破汉军，斩杀蜀将张南、冯习、程畿等；蜀侍中马良诱使五陵地区的蛮族人作乱，亦被步骘平定，马良死于乱军。 刘备大败，仓皇而逃。
夷陵之战后吴与汉再次联盟，魏成了吴的主要敌人，吴蜀多年以来对荆州的争夺以汉的退出而结束。三国局势出现稳定的对峙。
建国称帝
公元222年（黄武元年）曹丕出兵攻吴。孙权派建威将军吕范督五军，以水军拒曹休，以左将军诸葛瑾、平北将军潘璋、将军杨粲救南郡，以裨将军朱桓守濡须拒曹仁。十月，孙权临江据守，曹丕也决定亲征攻打东吴。魏军断绝吴军的粮草、援兵，围攻江陵六个月，因吴将朱然的坚强防守而无功而返。东线战事则是吕范大败小胜，朱桓力克曹仁。 224年（黄武三年）八月，曹丕亲率水军第二次攻吴，因遇暴风雨，江水暴涨，只得再次退兵。 不久，汉、吴互通使臣，恢复同盟。 225年（黄武四年）五月，曹丕第三次率水师征吴，八月进入淮河，十月到达广陵（今江苏扬州），准备渡江。恰在这时，天气严寒，长江冰封，战船不能行动，且吴国严兵固守，只好返回，曹丕三次攻吴，都收效甚微。 公元226年（黄武五年）曹丕病逝，孙权乘机攻击江夏，不克而还。
公元228年（黄武七年），鄱阳太守周鲂以降魏为理由诳诱魏扬州牧曹休。曹休率领步骑兵十万人向皖城进发接应周鲂。魏明帝又命司马懿向江陵方向、贾逵向东关方向，三路大军同时进发。八月，孙权到达皖城，任命陆逊为大都督，又任命朱桓、全琮分别担任左、右督，各领三万人迎击曹休，蒋济、满宠意识到曹休的不利之处，但曹休已经开战，随后大败。
孙权
石亭之战中魏国的失败，使曹魏在二十四年内不再发动大规模的攻吴行动，战后相对安定的环境为孙权称帝奠定了基础。公元229年（黄龙元年）5月23日，孙权称帝，建都武昌，后迁建业（今江苏南京）。孙权尚存的困难，一是对付山越的不宁，一是在淮南巢湖地区抗拒曹魏的压力。散布在孙吴境内山区的山越人，阻险割据，甚至北联曹魏，反对孙权势力向南方内地扩张。孙权与山越进行过多次战争，屡获胜利。孙吴统治的几十年中，山越人大体与汉人趋于融合。
公元233年（嘉禾二年），孙权封割据辽东的公孙渊为燕王，派太常张弥、执金吾许晏、将军贺达带兵一万多人，率领装载金银财宝的船只，试图使辽东接受孙吴的封爵，结果使者被公孙渊斩杀。此后孙权又数次攻打魏国，但皆无功而返。
公元241年（赤乌四年），孙权的长子孙登死亡。次年，孙权立三子孙和为太子，不久又封四子孙霸为鲁王。他非常宠爱孙霸，引发了“二宫之争”，朝中大臣亦分为两派。最后，孙和被废，孙霸被赐死，幼子孙亮被立为太子；名臣陆逊亦因卷入这一事件而遭到孙权责辱，怨愤而死。孙吴开始走向衰落。
变乱更迭
公元252年（太元二年）四月，孙权病逝， 年仅十岁的孙亮即位，由诸葛恪、孙弘、孙峻等辅政。是年，爆发了东兴之战，魏东路军以司马昭为都督，率领诸葛诞、胡遵等领兵7万，直逼东兴。孙吴以诸葛恪为统帅，率军4万，迎击向东兴进攻的魏军，魏军惨败。
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